Pôvodne bola stenografka, ale úspechy v lokálnej súťaži krásy aj ambície stať sa herečkou viedli jej kroky napokon celkom inde. Konkrétne do Los Angeles. Začínala v televíznych reklamách a seriáloch. Prvú väčšiu úlohu si zahrala a zaspievala v druhom diele muzikálového hitu Pomáda a neskôr po boku Al Pacina v gangsterskej dráme Zjazvená tvár.
V roku 1984 sa preslávila ako éterická Jastrabia žena v romantickej fantasy o prekliatí a láske, o štyri roky neskôr sa postavila po boku Mela Gibsona v kriminálke Tequila Sunrise. Do diváckej priazne ju definitívne zapísala komediálna postava Sukie, opustenej matky šiestich detí v hororovej komédii Čarodejnice z Eastwicku z roku 1987, v hereckej spoločnosti Jacka Nicholsona, Susan Sarandonovej a Cher. O rok neskôr ju obsadil Jonathan Demme do krimi komédie Manželstvo s mafiou, rola manželky gangstra jej vyniesla prvú nomináciu na Zlatý glóbus.
Prvú oscarovú nomináciu aj prestížnu britskú filmovú cenu BAFTA si Pfeifferová odniesla za rolu Madame de Tourvel v jednej z najvydarenejších adaptácií slávneho románu Nebezpečné známosti z roku 1988, kde neodolala ľstivým zvodom záletného vikomta v podaní Johna Malkovicha. Ďalšiu nomináciu a cenu Zlatý glóbus jej priniesli Báječní Bakerovi chlapci (1989), kde osobne naspievala piesne svojej postavy – barovej speváčky. A tretiu oscarovú nomináciu si zaistila rolou v dráme o rasových problémoch Pole lásky z roku 1992.
Medzi rokmi 2002 a 2007 sa herecky odmlčala, aby sa mohla venovať svojim dvom deťom, ktoré vychováva s producentom Davidom Kellym. V posledných rokoch zaujala napríklad v adaptácii románu Agathy Christie Vražda v Orient Exprese (2017) a stvárnila aj titulnú úlohu v dráme Kde je Kyra (2017 či hlavnou rolou v horkej komédii Po francúzsky (2020).
O tvári Michelle Pfeifferovej sa mnohokrát hovorilo ako o ideáli ženskej krásy. Herečka ju prepožičala napríklad legendárnej značke mydla Lux alebo obľúbeným bábikám „starbie“ – miniatúram hollywoodskych krások. Nie náhodou sa šesťkrát objavila v prestížnej päťdesiatke najkrajších ľudí sveta, ktorú každoročne vyhlasuje časopis People.
Jedna z najkrajších žien filmu je tri dekády partnerkou známeho scenáristu a producenta Davida E. Kelleyho (Sex v meste, Ally McBealová, Veľké malé klamstvá), pred oltár sa postavili v roku 1993 a vychovali dve ratolesti – okrem biologického syna Johna aj adoptovanú dcéru Claudiu. Bok po boku sa stále objavujú na červených kobercoch.