V roku 1989 získala nomináciu na Oscara za rolu vo filme Podnikavé dievča, ktorú jej však „vyfúkla“ Jodie Foster. Nielen jej úspešná kariéra, ale aj muži, ktorí jej skrížili cestu, stoja za pozornosť. Potrápila ona ich, aj oni ju.
Ako štrnásťročná sa zoznámila s hercom Donom Johnsonom, ktorý mal v tom čase 22 rokov. V roku 1976 sa za neho vydala. Ich manželstvo sa však do pol roka rozpadlo. Po rozvode sa herečka stretávala s hercom a niekdajším boxerom, Ryanom O'Nealom.
V roku 1981 sa Griffith vydala za Stevena Bauera, známeho napríklad z filmov ako Scarface či Traffic. Ich manželstvo trvalo osem rokov a herečka počas neho priviedla na svet svojho prvého potomka, syna Alexandra.
O svoje šťastie sa pár Griffith – Johnson pokúsil aj druhý raz v roku 1989, opäť bez úspechu. Z ich druhého pokusu o spolunažívanie, ktoré trvalo do roku 1996, sa narodila dcéra Dakota Johnsson (29), z ktorej sa stala takisto úspešná a obsadzovaná herečka.
Hneď po rozvode s Johnsonom sa pekná blondínka vydala za rodáka z Malagy, Antonia Banderasa. S ním sa zoznámila počas nakrúcania komédie Jedna naviac. So slávnym Španielom žila v rokoch 1996 až 2015, kedy ich súd rozviedol. Pár má spolu jednu dcéru, Stellu.